Des centaines de nouveaux génomes de primates ouvrent une fenêtre sur la santé humaine et sur notre passé

Les humains se sont longtemps vus comme des miroirs chez d'autres primates, le comportement social et les capacités cognitives des singes éclairant les nôtres. Maintenant, deux équipes internationales ont regardé plus profondément dans le miroir. En séquençant les génomes de plus de 200 primates non humains, des lémuriens souris de la taille d'une paume aux gorilles de 200 kilogrammes, ils ont trouvé des indices sur la santé et les maladies humaines, ainsi que sur l'origine de notre espèce.

Les génomes et leurs analyses, rapportés aujourd'hui dans Science and Science Advances, représentent un effort massif impliquant plus de 100 chercheurs d'environ 20 pays qui ont bravé les défis logistiques et les gantelets bureaucratiques pour collecter des échantillons de sang de quelque 800 primates sauvages et captifs. Les données qui en résultent montrent comment la connaissance de la diversité génétique d'un primate pourrait améliorer les chances de sauver des espèces très menacées.

Mais notre propre espèce pourrait également en bénéficier. Une équipe a utilisé les génomes pour former un outil d'apprentissage automatique qui pourrait évaluer si les variantes génétiques humaines sont susceptibles de provoquer des maladies. Et tous deux ont exploré la complexité de l'évolution des primates, faisant la lumière sur la nôtre. "Cet échantillon massif déclenchera finalement des recherches nouvelles et inattendues directement liées aux origines humaines", déclare Luis Darcy Verde Arregoitia, mammalogiste à l'Institut mexicain d'écologie qui n'était impliqué dans aucun des deux groupes.

Le plus grand des deux efforts sur le génome a été dirigé non pas par un primatologue ou un biologiste de l'évolution, mais par un généticien clinique de la société de séquençage d'ADN Illumina. Pour Kyle Farh, comme beaucoup d'autres en médecine, la révolution de la génomique a été une source de frustration autant qu'une source d'espoir. Le séquençage des gènes humains a révélé une myriade de variantes de gènes individuels qui pourraient expliquer des maladies ou des traitements. Mais la génétique humaine seule ne peut souvent pas dire si une variante est médicalement pertinente.

Farh pensait pouvoir trouver plus de clarté en recherchant des variantes analogues chez d'autres espèces de primates. "Nous avons reconnu que les données de notre propre espèce étaient insuffisantes." Après avoir testé l'idée avec les génomes de primates disponibles il y a plusieurs années, en 2019, il a contacté le généticien évolutionniste Tomas Marques-Bonet de l'Institut de biologie évolutive de Barcelone, en Espagne, et le généticien des primates Jeffrey Rogers du Baylor College of Medicine avec une proposition. S'ils pouvaient trouver des échantillons de sang de plusieurs membres de plusieurs des plus de 500 primates du monde, Illumina aiderait à financer le séquençage de l'ADN.

L'ambition était faramineuse, disent certains scientifiques extérieurs au projet. "Il faut énormément de temps, d'efforts et de permis gouvernementaux pour obtenir des échantillons génétiques de primates sauvages", explique Paul Garber, anthropologue biologiste émérite à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign. Et c'est encore plus difficile pour les espèces classées comme menacées, ce que sont plus de 60 % des primates non humains.

Imperturbable, Marques-Bonet engagea des chercheurs du monde entier. "C'était une opportunité incroyable d'élargir la portée de mes intérêts de recherche", se souvient l'écologiste Jean Boubli, qui a grandi et travaillé au Brésil avant de créer un laboratoire britannique à l'Université de Salford. Il a fourni des échantillons pour 77 espèces sud-américaines, la plupart obtenues au cours de ses 30 années d'exploration et de vie en Amazonie, en collaboration avec des scientifiques locaux, des musées et des zoos.

Obtenir des échantillons de sang de primates sauvages anesthésiés ou retenus dans des zoos ou des centres d'élevage en captivité était souvent difficile, explique un autre contributeur, Govindhaswamy Umapathy. Biologiste de la conservation au Centre de biologie cellulaire et moléculaire, Umapathy a voyagé d'un État à l'autre en Inde pour faire pression sur les gestionnaires forestiers et les autorités locales pour l'accès aux gibbons, loris, macaques et lémuriens.

Dirigé par le postdoc Lukas Kuderna de Marques-Bonet, maintenant chez Illumina, le consortium a séquencé 703 individus de 211 espèces en utilisant une technologie de « lecture courte » dans laquelle l'ADN est d'abord divisé en petits morceaux. Les nouvelles données ont rejoint 106 génomes déjà séquencés de 29 espèces de primates supplémentaires et un ensemble de nouveaux génomes pour 27 autres espèces de primates. Ces génomes provenaient du deuxième consortium, codirigé par Dong-Dong Wu, généticien à l'Institut de zoologie de Kunming de l'Académie chinoise des sciences, qui a utilisé une technique qui lit de plus longues étendues d'ADN.

Avec leurs données et les autres génomes de primates, Wu et ses collègues ont affiné l'arbre généalogique de ce groupe de mammifères et identifié des réarrangements génomiques inattendus - des régions de chromosomes dupliquées ou inversées, par exemple - qui distinguaient les primates vivant dans différents environnements, tels que la forêt tropicale humide et le semi-désert. Une étude plus approfondie pourrait révéler si le brassage a aidé ces espèces à s'adapter aux diverses conditions.

Le trésor de génomes de primates a permis à Farh, Rogers, Marques-Bonet et ses collègues de partir à la chasse aux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), des variations individuelles de base d'ADN au sein ou entre les espèces qui peuvent modifier les protéines codées par les gènes ou altérer l'activité d'un gène. Ils en ont trouvé 4,3 millions qui altéraient la séquence d'acides aminés d'une protéine. "Les présentations initiales m'ont coupé le souffle", se souvient Amanda Melin, anthropologue biologique à l'Université de Calgary, qui a fourni des échantillons de primates du Costa Rica. "L'ampleur de celui-ci était vraiment stupéfiante."

En supposant qu'un SNP humain avec des homologues couramment observés chez les primates ne cause probablement pas de maladie, Farh a disculpé de nombreuses variantes humaines. Son équipe a également utilisé les SNP « bénins » des primates pour former un réseau de neurones, appelé Primate AI-3D. Avec AlphaFold, un outil de prédiction de la structure des protéines basé sur l'intelligence artificielle (IA), comme échafaudage, son programme construit des modèles 3D de chaque protéine. Sur la base des SNP bénins, il identifie les régions où des modifications de la structure de la protéine ne perturberaient pas sa fonction. À l'inverse, les changements dans d'autres régions étaient plus susceptibles de causer des problèmes.

Il a ensuite appliqué l'IA pour prédire les dommages potentiels des SNP humains. Et lorsque lui et ses collègues ont comparé ces prédictions avec une base de données de changements de base humaine qui avaient été provisoirement liés à des maladies, ils ont conclu que 6 % des SNP sont probablement innocents. "J'étais un peu sceptique" au début, raconte Kaitlin Samocha, généticienne au Massachusetts General Hospital. Mais, "Cette ressource est un excellent moyen de" exclure "une variante comme étant dommageable et déplace l'aiguille sur notre capacité à interpréter la variation altérant les protéines."

L'équipe a également utilisé l'IA entraînée par les primates pour faire le contraire : identifier les gènes nuisibles. Ils l'ont appliqué aux dossiers de santé et aux données sur les variants génétiques de 454 712 personnes de la BioBank britannique pour trouver des SNP susceptibles de jouer un rôle dans 90 problèmes de santé humaine. "Cela nous permet d'identifier les gènes qui sont des cibles potentielles de médicaments", explique Farh.

Neil Risch, généticien à l'Université de Californie à San Francisco, affirme que d'autres chercheurs devront vérifier les prédictions de l'IA. Mais il pense que ces génomes de primates "sont des échantillons précieux".

Les biologistes évolutionnistes sont d'accord. Déjà, les génomes ont révélé un rôle important dans l'évolution de l'hybridation, autrefois considérée comme rare. Dans un article scientifique, Wu et ses collègues montrent que le singe gris au nez retroussé, en danger critique d'extinction, qui est endémique des montagnes du centre-sud de la Chine, est apparu après que le singe doré au nez retroussé s'est accouplé avec les ancêtres de deux autres espèces de ce genre, Rhinopithecus. De plus, l'un des trois groupes de macaques est né de l'hybridation entre les deux autres, il y a environ 3,5 millions d'années, rapportent-ils dans Science Advances.

L'autre consortium, dirigé par Rogers, a également trouvé des signes d'hybridation rampante dans l'ADN de 225 babouins sauvages de plusieurs espèces, que le biologiste de la conservation Julius Keyyu du Tanzania Wildlife Research Institute a aidé à obtenir et à analyser. "Ce travail fournit un analogue potentiel à l'évolution humaine récente", note Eleanor Scerri, archéologue évolutionniste à l'Institut Max Planck de géo-anthropologie. De plus en plus de preuves montrent qu'un mélange s'est produit entre divers hominidés - Néandertaliens, humains modernes, Denisoviens et peut-être d'autres - il y a des dizaines de milliers d'années.

Les primates qui livrent ces informations sont eux-mêmes menacés par la destruction de leur habitat et d'autres activités humaines. Mais une découverte surprenante des études pourrait aider les efforts pour les sauver. Normalement, un effondrement de la population d'une espèce réduit également sa diversité génétique, grâce à la consanguinité parmi les survivants. Pourtant, toutes les espèces de primates séquencées par l'équipe sauf 15 avaient encore une diversité génétique relativement élevée, supérieure à celle des humains. Cela était vrai même chez les espèces extrêmement menacées telles que le lémurien sportif du nord (Lepilemur septentrionalis) dont seulement 40 sont connus, tous à moins de 12 kilomètres carrés de Madagascar.

Cela suggère que les chutes de population de primates, certaines probablement causées par la destruction de l'habitat humain, étaient si récentes qu'il n'y a pas eu le temps pour la consanguinité de réduire la diversité de l'espèce. "Le déclin de la population est si rapide que la génétique n'arrive pas à le rattraper", explique Katerina Guschanski, biologiste de l'évolution à l'université d'Edimbourg et à l'université d'Uppsala.

Umapathy et d'autres disent que la découverte est encourageante, car une plus grande diversité devrait rendre les espèces plus résistantes. Comme le souligne l'écologiste animalier Fabiano Melo de l'Université fédérale de Viçosa, qui collabore avec Boubli, "cela signifie que nous avons encore le temps de renverser cette situation".